Na terenie dzisiejszego Szczecina mniej więcej w VI wieku p.n.e. mieściła się łużycka osada. Wiadomo również o istnieniu miejscowości Susudata, którą zaznaczono na mapie Klaudiusza Ptolemeusza z 147 n.e. Pierwsi osadnicy zamieszkali te tereny pod koniec IX wieku. Osada otoczona była fosą, a wewnątrz znajdował się port oraz część mieszkalno-handlowa. Pierwsza nazwa Szczecina to Sadżin lub Sasin. Szczecin był wówczas jednym z najważniejszych grodów w kraju. Prestiż osady podnosił fakt, iż posiadała ona cztery pogańskie świątynie. Najważniejszą z nich była Świątynia Trygława, której wnętrze było mocna zdobione malowidłami oraz elementami ze złota i srebra. Funkcje ustawodawczą sprawował wiec, składający się z miejskiej starszyzny.

Bardzo ważny okres w dziejach Szczecina to przyłączenie miasta oraz całego Pomorza Zachodniego do państwa Polan. Dokonał tego w latach 967–972 Mieszko I. Bitwa pod Cedynią umocniła pozycje Polan na terenie Pomorza Zachodniego. Okoliczne tereny były cenne z racji dostępu do morza oraz pobliskich szlaków handlowych. W 992 roku miasto znane było jako Schinesgne. W trakcie panowania Bolesława Chrobrego Szczecin stał się terenem niezależnym.

Ponowne przyłączenie miasta do Polski nastąpiło w 1121 roku, za czasów Bolesława Krzywoustego. Czterdzieści lat później te tereny zostały lennem Świętego Cesarstwa Rzymskiego Narodu Niemieckiego, pod panowaniem Warcisława I. Prawa miejskie Szczecin uzyskał w 1243 roku, kiedy to miastem rządzi książę Barnim I.

Wiek XIII w dziejach Szczecina to okres rozwoju handlowego, zwłaszcza w przypadku związku hanzeatyckiego. Rozpoczęto rozbudowę miasta o kolejne budynki. Barnim III Wielki swoją siedzibę ustanowił w „Kamiennym Domu”. Wybudowano wówczas również kaplicę św. Ottona, co było początkiem w tworzeniu rozległego kompleksu dworskiego, obecnie znanego jako Zamek Książąt Pomorskich. Szczecin od 1491 roku był stolicą Pomorza Zachodniego, po podziale regionu, w 1532 roku powołano księstwo szczecińskie. W 1570 roku na terenie Szczecina doszło do podpisania pokóju, kończącego I wojnę północną.

Od 1630 roku Szczecin znajdował się pod władzą Szwedów. Najazdy wojsk znacząco osłabiły gospodarczy poziom tego handlowego ośrodka. W 1713 roku miasto został włączone do Prus. Następnie Szczecin znajdował się pod okupacją rosyjską. Od XVIII wieku zaczęto powolne odzyskiwanie handlowego znaczenia w Europie. W 1806 roku do miasta wkroczyły wojska francuskie.

Pierwsze kolejowe połączenie z Berlinem udostępniono w 1843 roku. Od tego moment miasto intensywnie rozwijało się pod względem przemysłowym. Założono sieć gazową, wodociągi i kanalizację, a następnie także sieć elektroenergetyczną. Pod koniec XIX wieku uruchomiono pierwsze linie tramwajowe. Panujący wówczas burmistrz Hermann Haken zainicjował budowę popularnego dziś zabytku Szczecina – Wałów Chrobrego.

Liczba mieszkańców Szczecina do 1939 roku wynosiła około 270 tys. W okresie hitlerowskiej okupacji, w mieście zorganizowano prawie 100 obozów pracy przymusowej. Naloty bombowe, jakie nawiedziły miasto w 1943 roku, doprowadziły do zniszczenia 70 % miejskiej zabudowy, z czego doszczętnie zdewastowano niemalże wszystkie zakłady przemysłowe. Liczba mieszkańców spadła do 78 tys., z czego większość miała niemieckie pochodzenie. W 1945 roku Szczecin kierowany był z ramienia Tymczasowego Zarządu Miasta, na czele którego stał inż. Piotr Zaremba.

W Szczecinie doszło do kilku ważnych strajków i demonstracji robotniczych. Historyczne wydarzenia miały miejsce w grudniu 1970 roku oraz następnie w sierpniu 1980 roku, co zakończyło się zawarciem tzw. porozumienia sierpniowego. Szczecin był również z jednym z miasta podczas papieskich pielgrzymki do ojczyzny. Jan Paweł II odwiedził je 11 czerwca 1987 roku. Po raz pierwszy 27 maja 1990 roku zostały zorganizowane wolne wybory samorządowe do szczecińskiej Rady Miasta. Natomiast w 1993 roku obchodzono 750 rocznicę przyznania Szczecinowi praw miejskich.

W okresie 1946-1998 miasto pełniło funkcję stolicy województwa szczecińskiego, po reformie administracyjnej w 1999 roku, stało się stolicą województwa zachodniopomorskiego. Również w 1999 roku Szczecin ustanowiono główną kwaterą Wielonarodowego Korpusu Północno-Wschodniego sił NATO. Ostatnio międzynarodowym wydarzeniem, do jakiego doszło na terenie Szczeciny był finał Operacji Żagiel – The Tall Ships’ Race. Żeglarskie regaty przyciągnęły do miasta na początku sierpnia 2007 roku prawie 2 miliony ludzi.